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シグナル統合経路研究部門

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ゲノム機能制御研究分野

研究内容

私たちのゲノムDNAは生体内で発生する活性酸素や、放射線・化学物質などの環境因子によって絶えず傷ついています。DNA損傷は染色体異常や突然変異を引き起こし、癌や遺伝病の直接の原因になるばかりでなく、細胞死を引き起こすことによって老化や神経疾患にもつながることが最近わかってきました。当研究分野では、DNA修復機構に異常を示すヒト遺伝性疾患に関連したタンパク質の機能解析を中心に、癌や老化の予防・治療法の開発を視野に入れた研究を進めています。

  1. DNA損傷の発生を感知して修復する分子メカニズム
    紫外線や化学物質等によって発生する広範なDNA塩基損傷を取り除くヌクレオチド除去修復(NER)機構に特に注目し、色素性乾皮症原因遺伝子産物をはじめとするNERタンパク質因子の精製と無細胞修復反応の再構成を行っています。これらの生化学的な解析により、NER分子機構の詳細な解明を目指します。
  2. 生体内におけるDNA修復の高次制御機構
    NERの最初期過程においてDNA損傷の認識にあたるXPC、DDB2(XPE)タンパク質に着目し、これらの因子の翻訳後修飾や生細胞内動態、修復に伴うクロマチンリモデリング機構、エピゲノム制御機構とのクロストーク等について調べています。これにより、生細胞内で効率よいDNA損傷の認識を保証するメカニズム、さらには高次生命現象におけるDNA修復因子の新たな役割の解明を目指します。
  3. DNA損傷で引き起こされるDNA複製反応の停止を回避する機構
    絶え間なく生じるDNA損傷は、ゲノム情報の伝達に必須なDNA複製反応の妨げとなります。DNA複製反応の停止は細胞死につながる危険があるため、損傷を残したまま複製反応を継続させる機構を生物は獲得しました。損傷乗り越えDNA合成反応に代表される損傷トレランス機構の解析を通じて、発がん、老化、免疫機能の多様性の解明にアプローチします。
  4. DNA鎖間架橋損傷に対する細胞内シグナル伝達経路
    DNA損傷の中でもDNA鎖間架橋(ICL)は、細胞に与える影響が大きいと言われています。しかし、他の修復系に比べて分子レベルでの理解は十分に進んでいません。ICL損傷に対する生体応答は、がんの発生や抗がん剤に対する抵抗性獲得のメカニズムと深く関与しており、その理解は非常に重要です。生体内でのICL損傷の発生メカニズムや修復を含む細胞応答の解析から、その異常がもたらすさまざまな病態解明を目指します。

細胞増殖分化制御研究分野

研究内容

課題1
細胞老化制御の分子機構の解明

自然界にはDNAに傷害を与える様々な物理的、化学的要因が存在しています。DNAに傷が入ると、細胞はがん化することを防御するために素早く修復を行いますが、損傷の程度が著しい場合には、アポトーシスあるいは細胞老化への経路をたどることによって細胞のがん化を防いでいます。私たちは、DNAに損傷を与える薬剤の濃度を変えることによって、アポトーシスと細胞老化を選択的に誘導する実験系を確立しました。そして、細胞老化とアポトーシス誘導条件下の細胞からRNAを抽出し、マイクロアレイ比較解析を行った結果、細胞老化誘導条件下で特異的に発現上昇する遺伝子を複数同定しました。これらの中には既に細胞老化への関与が指摘され、論文報告がなされているp21、E2F7なども含まれており、本実験系の有効性を示していると考えられます。私たちが選び出した遺伝子には、アミノ酸代謝、細胞接着、細胞骨格のリモデリング、分泌タンパク質、トランスポーター、増殖抑制に関与する転写因子などが含まれていおり、これらの機能と細胞老化制御の関係を明らかにすることを目的として、詳細な解析を進めています。

課題2
長鎖ノンコーディングRNA(lncRNA)および小さなペプチド(マイクロペプチド)をコードする遺伝子の機能

lncRNAやマイクロペプチドは、最近になって見つかった遺伝子産物ですが、これらをコードする遺伝子がゲノムあたり数百〜数千も存在するにもかかわらず、その機能はよくわかっていません。ショウジョウバエをモデル系として、これらの遺伝子産物が、神経ネットワークや管状器官ネットワーク形成においてどのような機能を果たしているかを明らかにします。

課題3

タンパク質リン酸化酵素(プロテインキナーゼ)は細胞内シグナル伝達をコントロールする重要な酵素です。培養細胞およびアフリカツメガエルを用いて、細胞の増殖、アポトーシス、がん化、がん悪性化、および卵成熟や初期発生期において、プロテインキナーゼ関連分子がどのように細胞機能を制御しているか明らかにします。また、これらシグナル伝達分子の働きを、シングル細胞単位で解析するための新しい解析システムを開発しています。

情報分子相関研究分野(客員分野)

研究内容

当研究分野では神経細胞の極性を決定する分子メカニズムについて研究しています。

神経細胞は通常1本の軸索と複数の樹状突起を持っています。樹状突起は神経伝達物質の受容体を介して受け取った情報を電気信号に変えて細胞体に伝え、軸索は神経終末から神経伝達物質を放出し他の細胞へ情報を伝えます。このような方向性を持った情報の流れが神経細胞としての機能を成立させています。培養海馬神経細胞を用いた解析から、軸索も樹状突起も共通の未成熟な神経突起から形成されてくることがわかってきました。しかしながら、いかにして軸索・樹状突起の運命が決定されるかは、最近まで殆ど理解されていませんでした。

我々は神経細胞の極性が形成される過程に着目して、その分子メカニズムの解明に取り組んでいます。現在までに、PI3-キナーゼ、Rhoファミリー、Par複合体、GSK-3β、CRMP-2などのシグナル分子が軸索の運命決定に関わることを明らかにしてきました。GSK-3βとCRMP-2が神経軸索の再生に関与していることも次第に明らかになってきています。